Die Menschen nutzen Cannabis seit Tausenden von Jahren. In der Antike entdeckten wir einige der ganzheitlichen Anwendungen und nutzten es als Quelle für Papier, Seil und Nahrung. Aber erst im letzten Jahrhundert haben wir wirklich begonnen, einige der tiefsten Geheimnisse zu enthüllen.

Wir verdanken es bestimmten Chemikern, Biologen und anderen wissenschaftlichen Forschern, dass sie die gewagten Schritte unternommen haben, um unser heutiges Verständnis über das Kraut zu erlangen. Es gibt ein paar bekannte Persönlichkeiten, die geholfen haben, die Substanzen in der Pflanze zu entdecken und aufzuklären, wie sie im Körper wirken. Aber keiner dieser Namen erhält mehr Lob als Dr. Raphael Mechoulam.

Mechoulam und seine neueste Entdeckung: EPM301

Dr. Mechoulam hat im Laufe seiner Karriere viele neue Wege beschritten. Von der Entdeckung und Isolierung von THC bis hin zur Enthüllung von Schlüsselkomponenten des Endocannabinoid-Systems stehen moderne Forscher wahrlich auf den Schultern dieses akademischen Riesen. Jetzt hat er eine Cannabinoidsäure mit dem Namen EPM301 entwickelt, die als zukünftiges Arzneimittel sehr vielversprechend ist. Bevor wir uns in sein Leben und seine Arbeit vertiefen, werfen wir einen Blick auf seine jüngste Entdeckung.

Im Jahr 2020, dem Jahr, in dem er seinen 90. Geburtstag feierte, fand Mechoulam einen Weg, bisher flüchtige Cannabinoidsäuren zu stabilisieren. In bestimmten Fällen üben diese Verbindungen eine stärkere Wirkung aus als ihre "aktivierten" Gegenstücke, aber ihre mangelnde Stabilität macht sie zu schlechten Kandidaten für die Forschung und Anwendung. Das war so, bis Mechoulam sie in die Hände bekam.

  • Was sind Cannabinoidsäuren?

Cannabinoidsäuren sind natürlich vorkommende Verbindungen, die in den Drüsentrichomen von Cannabispflanzen synthetisiert werden, den glänzenden, kleinen Strukturen, die einen glitzernden "Reif" auf der Oberfläche der Knospen bilden.

Für manche klingt es bestimmt überraschend: Rohes Cannabis enthält nur sehr wenig THC und CBD. Stattdessen beginnen diese Cannabinoide ihr Leben als Cannabinoidsäuren. Zum Beispiel existiert CBD (Cannabidiol) als Cannabidiolsäure in frischen Cannabis-Blüten. Es besitzt eine andere Molekularstruktur als CBD, da es eine zusätzliche Gruppe von Wasserstoff-, Sauerstoff- und Kohlenstoffatomen aufweist, die als Carboxylgruppe bekannt ist.

Wenn Du CBD-reiche Blüten in einen Bong-Kopf packst und mit einer Flamme erhitzt, nutzt Du die Kraft der Hitze, um CBDA in CBD umzuwandeln, bevor Du den Rauch inhalierst. Durch einen Prozess, den man Decarboxylierung nennt, wird die zusätzliche Carboxylgruppe aus dem Molekül ausgestoßen, wodurch dann CBD entsteht.

Was sind Cannabinoidsäuren?

Immer wenn wir Cannabis rauchen, kochen oder verdampfen, wandeln wir all diese Cannabinoidsäuren in ihre entsprechenden Cannabinoide um. Aber verpassen wir etwas, wenn es um Cannabinoidsäuren geht?

In der Tat bringen die Cannabinoidsäuren ihre eigenen Eigenschaften mit. Weil sie eine andere molekulare Struktur haben, sind sie in der Lage, den Körper und das Endocannabinoid-System auf eine andere Art und Weise zu beeinflussen. Die laufende Forschung[1] untersucht weiterhin das Potenzial der Cannabinoidsäuren, mit besonderem Augenmerk auf ihre Auswirkungen auf die Immunantwort, die Stimmung, Magenbeschwerden und degenerative Krankheiten.

Trotz ihrer einzigartigen und vielversprechenden Eigenschaften stellen Cannabinoidsäuren ein großes Problem für Unternehmen dar, die sie als Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel entwickeln wollen. Es ist nicht nur die Hitze, die sie decarboxyliert und ihre Struktur verändert. Langfristige Lagerung und UV-Bestrahlung können eine Cannabinoidsäure aktivieren und sie ebenfalls in ein aktiviertes Cannabinoid umwandeln.

Nun, so war es jedenfalls, bis der Vater der Cannabisforschung daherkam und das tat, was er am besten kann: die Cannabis-Wissenschaft revolutionieren.

Was sind Cannabinoidsäuren?
  • EPM301 & CBDA

Mechoulam hat während seiner Karriere in verschiedenen Laboren und mit verschiedenen Teams gearbeitet. Heute leitet er das medizinische Team von EPM, einer pharmazeutischen Gruppe, die daran arbeitet, neue Therapeutika aus synthetischen Cannabinoiden zu entwickeln.

EPM hat seine Forschungsbemühungen auf Cannabinoidsäuren ausgerichtet. Reshef Swisa, der CEO des Unternehmens, meint dazu[2]: "Während die gesamte Industrie an den Verbindungen arbeitet, die nach dem Austrocknen aus der Pflanze decarboxyliert werden, waren wir mehr daran interessiert, zu untersuchen, was in der Pflanze selbst passiert".

Swisa hat auch hervorgehoben, warum viele Pharmaunternehmen Cannabis nicht wirklich viel Aufmerksamkeit schenken. Er behauptet, dass sie nicht viel Interesse zeigen, weil diese Unternehmen die Formel für ein natürliches Molekül nicht patentieren können.

Darüber hinaus hat er die vielleicht größte Herausforderung identifiziert, wenn es darum geht, mit Cannabinoidsäuren zu arbeiten: "Die Cannabissäuren sind sehr instabil, was bedeutet, dass sie sehr leicht in Cannabinoide zerfallen. Wenn Du versuchen würdest, sie aus der Pflanze zu nehmen oder sie zu konsumieren, würde die Hitze Deines Körpers sie aufspalten und sie würden decarboxylieren".

Das Team von EPM unterstützt jedoch die Ansicht, dass Cannabinoidsäuren eine stärkere Wirkung haben als die daraus resultierenden Cannabinoide. Um die Probleme der Patentierbarkeit und der Flüchtigkeit anzugehen, rekrutierte EPM den genialen Geist von Mechoulam.

Während seiner Forschungstätigkeit im Unternehmen überwand Mechoulam die Hürde des Cannabinoidsäureabbaus. Er entwickelte eine Technik, die die Säuren modifiziert und sie stabil genug hält, um sie im industriellen Maßstab nutzbar zu machen.

Mechoulam nahm CBDA und stabilisierte es durch einen chemischen Prozess, der Veresterung genannt wird. Dieses Verfahren ermöglicht es der Carboxylgruppe, den Rest des CBD-Moleküls festzuhalten, was bedeutet, dass CBDA in Situationen intakt bleibt, in denen die Chemikalie sonst auseinandergerissen würde.

Diese Entdeckung erhöhte nicht nur die Stabilität und damit die Nützlichkeit der Cannabinoidsäure, sondern ermöglichte es EPM, diese Form von CBDA zu patentieren, die sie Cannabidiol-Säuremethylester oder EPM301 nannten.

EPM301 und seine potenziellen Anwendungen

Cannabisforscher untersuchen derzeit das Potenzial von CBDA bei einer Reihe von Erkrankungen, darunter neuropathische Schmerzen[3] und das Dravet-Syndrom[4].

Mechoulam selbst hat einen Einblick in die laufende Forschung[5] gegeben: "Wir vergleichen unsere Verbindung nicht nur mit Cannabinoiden, sondern auch mit den bestehenden Medikamenten, die heute eingesetzt werden", und fügt hinzu: "So haben wir zum Beispiel bei IBD [chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen] unsere Verbindungen mit zwei herkömmlichen Produkten verglichen: eines ist Prednison (die Steroide) und das andere ist ein biologisches Medikament. Und in beiden Fällen konnten wir nachweisen, dass die Aktivität unseres Präparats dem herkömmlichen sehr ähnlich ist."

Der legendäre Forscher ist optimistisch, was seine neue Kreation angeht. Er hofft, dass es innerhalb der nächsten Jahre einen ähnlichen Status auf dem Markt erreichen wird wie CBD.

Swisa hat auch seine Hoffnungen über die möglichen zukünftigen Anwendungen von EPM301 geteilt. Generell stehen die Zeichen gut, dass diese synthetische Cannabinoidsäure ihren Weg in den klinischen Bereich finden wird.

EPM301 und seine potenziellen Anwendungen

Mechoulam: Wer ist der Vater der modernen Cannabisforschung?

Mechoulams Entdeckung hat zu einer Cannabinoidsäure-Revolution geführt. Einmal mehr ebnet sein Genie den Weg in eine Zukunft der Medizin auf Cannabisbasis. Obwohl beeindruckend, kratzt diese Entdeckung gerade mal an der Oberfläche der Beiträge dieses Mannes zur Welt der Cannabiswissenschaft.

  • Der Einstieg in die Welt des Weeds

Geboren in Bulgarien, brachten Mechoulams Eltern ihn 1949 nach Israel. Hier erwarb er 1952 einen Master-Abschluss in Biochemie an der Hebräischen Universität in Jerusalem, gefolgt von einem Doktortitel in Chemie am Weizmann-Institut in Rehovot.

Mechoulam hatte von Anfang an eine klare Vorliebe für Chemikalien. Schließlich fand er sich dabei wieder, dieses Wissen hinsichtlich Cannabis anzuwenden. Er erinnert sich an den Beginn seiner Cannabisreise mit einer schicksalhaften Busfahrt im Jahr 1964. Nachdem er 5 kg Haschisch von der israelischen Polizei erhalten hatte, wurde er damit beauftragt, es zurück in sein Labor am Weizmann-Institut zu transportieren. Sein Team hatte bereits 1963 die chemische Struktur von CBD entdeckt, und nun hatten sie einen ganzen Ziegelstein von Cannabis-Chemikalien, mit denen sie spielen konnten.

  • Entdeckung und Synthese von THC und anderen Cannabinoiden

Es dauerte nicht lange, bis Mechoulam seine magische Arbeit verrichtete. Zusammen mit seinem Forschungspartner Yehiel Gaoni isolierte er erfolgreich THC[6] aus dem Klumpen Haschisch. In einer Arbeit mit dem Titel "Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish" (Isolierung, Struktur und Teilsynthese eines aktiven Bestandteils von Haschisch) dokumentierten die beiden den Prozess der Gewinnung und Entdeckung des psychotropen Cannabinoids aus dem Rohmaterial.

Obwohl Mechoulam und Gaoni der ganze Verdienst für diese Entdeckung gebührt, ist es wichtig, sich daran zu erinnern, dass sie die jahrzehntelange Arbeit von Forschern vor ihnen fortsetzten. Zu diesen Bemühungen gehören auch die von Robert Cahn, der erstmals CBN isolierte[7]ein Abbauprodukt von THC.

Ein Jahr später, 1965, waren die beiden auch die ersten, die THC in Form von dl-Δ1-Tetrahydrocannabinol synthetisierten[8]. Im Laufe des nächsten Jahrzehnts entdeckten Mechoulam und sein Team auch die chemischen Strukturen anderer Cannabinoide, darunter CBG, CBC und mehrere Cannabinoidsäuren.

Entdeckung und Synthese von THC und anderen Cannabinoiden

  • Die Entdeckung des Endocannabinoid-Systems (ECS)

Nach der Entdeckung von THC bestätigten verschiedene Tier- und Humanstudien, dass THC tatsächlich die wichtigste psychotrope Komponente von Cannabis ist. Die Forscher wussten jedoch nicht, wie das Cannabinoid diese Wirkungen erzeugen konnte.

Die Wissenschaftler wussten von der lipophilen Natur von THC, und somit, dass Cannabinoide sich gerne an Fett binden. Dieses Wissen ebnete den Weg für die Theorie, dass das Molekül unspezifisch im Körper wirkt. Einige Forscher glaubten, dass THC wahrscheinlich in die fettreiche Umgebung der Zellmembran gelangte, wo es umherschwamm und das Bewusstsein durch einen unspezifischen Wirkmechanismus veränderte.

Mechoulams Arbeit änderte diese Ansicht schnell. In den 1980er Jahren stellten der Vater der Cannabisforschung und seine Kollegen fest, dass Cannabinoide über einen spezifischen Mechanismus im Körper[9] wirken. Diese Erkenntnis löste die Jagd nach Cannabinoid-Rezeptoren im Gewebe von Säugetieren aus.

Die Forscher entdeckten zwei G-gekoppelte Proteinrezeptoren, die das bilden, was wir heute als das klassische Endocannabinoid-System kennen. Sie entdeckten den CB1-Rezeptor (an den THC bindet, um seine Wirkung zu entfalten) im Jahr 1988 und den CB2-Rezeptor im Jahr 1993.

Das Vorhandensein von Cannabinoid-Rezeptoren in Säugetiergewebe lenkte die Aufmerksamkeit dann auf die Suche nach den endogenen Signalmolekülen, die an sie binden. Mechoulam überquerte die Ziellinie als Erster und leitete ein Forschungsteam, das zu dem Schluss kam, dass Anandamid (das Glücksmolekül) als CB1-Aktivator dient und dass 2-AG ebenfalls zur Regulierung des Endocannabinoid-Systems beiträgt.

Mechoulam trug auch massiv zur Cannabinoid-Forschung bei, indem er eine Reihe neuartiger synthetischer Cannabinoide entwarf und synthetisierte, die in der Forschung zur Ansteuerung von Endocannabinoid-Rezeptoren verwendet werden. Dazu gehören:

  • HU-210: Ein synthetisches Analogon von THC, das auf CB1 und CB2 abzielt
  • HU-308: Ein Molekül, das auf CB2 abzielt
  • HU-580: Eine synthetische Form von CBDA, die mehr Potenz als das natürliche Molekül aufweist und auf Serotoninrezeptoren abzielt

Eine legendäre Figur der Cannabis-Wissenschaft

Mechoulam hat sich auf dem Gebiet der Cannabis-Wissenschaft einen Namen gemacht. Seine Entdeckungen haben nicht nur zu einem besseren Verständnis der Cannabispflanze geführt, sondern auch zu einem gründlicheren Blick auf den menschlichen Körper und seine Funktionsweise.

Wir haben diesem fleißigen Akademiker viel zu verdanken. Mechoulam hat zahlreiche "Highly Cited Researcher Awards" erhalten und gehört zu den Top 1 % der Forscher bezüglich zitierter Arbeiten in einem bestimmten Forschungsbereich.

Der wissenschaftliche Verlag BioMed Central interviewte Mechoulam im Jahr 2020 und fragte ihn nach seinen Gedanken über die Zukunft der Cannabisforschung[10]. Er erklärte, dass er gerne mehr klinische Studien am Menschen in Bezug auf Krebs und die weitere Erforschung des erweiterten Endocannabinoid-Systems sehen würde. Hoffentlich werden die Wünsche des Doktors in naher Zukunft in Erfüllung gehen.

External Resources:
  1. Cannabis Pharmacology: The Usual Suspects and a Few Promising Leads - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Father of cannabis research plans a new revolution nearly 60 years later - The Jerusalem Post https://www.jpost.com
  3. An evaluation of the anti-hyperalgesic effects of cannabidiolic acid-methyl ester in a preclinical model of peripheral neuropathic pain https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  4. Pharmacokinetics of Phytocannabinoid Acids and Anticonvulsant Effect of Cannabidiolic Acid in a Mouse Model of Dravet Syndrome https://pubs.acs.org
  5. More Potent Than CBD, THC: Dr. Raphael Mechoulam Explains His Latest Discovery https://www.forbes.com
  6. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  7. 174. Cannabis indica resin. Part III. The constitution of cannabinol - Journal of the Chemical Society (Resumed) (RSC Publishing) https://pubs.rsc.org
  8. A Total Synthesis of dl-Δ1-Tetrahydrocannabinol, the Active Constituent of Hashish https://pubs.acs.org
  9. The 90th Birthday of Professor Raphael Mechoulam, a Top Cannabinoid Scientist and Pioneer https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. The father of cannabis research: Q&A with Raphael Mechoulam - On Health https://blogs.biomedcentral.com
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